Rákellenes kezelések hatásai a petefészekre

Meddőségről definíciószerűen akkor beszélünk, ha egy éven keresztül folytatott rendszeres nemi élet mellett nem fogant meg magzat. A rákos megbetegedéseket követő termékenység csökkenés, vagy meddőség mértéke változó és kialakulása számos tényező függvénye (17). A kezelésre alkalmazott kemoterapeutikum típusa, dózisa, dózis-intenzitása, az alkalmazás módszere, besugárzás helyszíne, a páciens alapbetegsége, neme, életkora, valamint a terápiát megelőző termékenysége mind befolyásolhatja a meddőség kialakulását. Nőkben a termékenység károsodásának oka lehet bármilyen kezelés, mely a primordiális tüszők számát csökkenti, megváltoztatja a hormonális egyensúlyt, vagy a petefészkek, petevezetékek, méh vagy méhnyak működésével interferál. Az említett szerveknek akár – pl. műtét következtében kialakuló – anatómiai, akár ér-eredetű elváltozásai is meddőséghez vezethetnek. A termékenység átmenetileg és tartósan is károsodhat, illetve a kezelést követően egy átmeneti termékeny periódus után is beállhat a korai petefészek kimerülés, meddőséggel kísérve. A legtöbb tanulmány nők esetében a termékenység csökkenését – nem teljesen korrekt módon – az amenorrhea megjelenésével, vagyis a menstruációs ciklusok elmaradásával jellemzi.

Kemoterápia hatása a petefészekre

A kemoterápia egyértelmű károsító hatását a petefészek kéregállományában elhelyezkedő primordiális tüszőkre szövettani vizsgálatokkal mutatták ki először egyértelműen. A kemoterápiás kezelések a petefészek sorvadását, a primordiális tüszők pusztulását eredményezhetik. A kemoterápia hatása azonban a petefészek szövetre semmi esetre sem „mindent vagy semmit" alapon működik; a túlélő primordiális tüszők száma fordítottan arányos az alkalmazott kemoterápia dózisával. A kemoterápiás szerek által okozott petesejt-sérülés pontos mechanizmusa még nem ismert. Néhány vizsgálat azt mutatja, hogy a petesejtek és tüszők sejthalála áll be a kezelést követően. Emellett számos tanulmány írta le a rák elleni terápia mellékhatásaként a petefészek kéregállomány helyi fibrózisának fokozódását és a vérellátás károsodását is, melyek tovább súlyosbíthatják a képet és hozzájárulhatnak a korai meddőség kialakulásához.

A petefészek károsodás súlyosságát a kezelés idejében a beteg életkora jelentősen befolyásolja, előrehaladottabb korban egyre kisebb dózisú kemoterápiás szer okozhatja a szerv funkcióvesztését. Mivel a fiatalok petefészkei még igen nagyszámú tüszőt tartalmaznak, ez őket ellenállóbbá teszi a kemoterápiás szerek alkalmazásával szemben, tehát csak nagyobb dózisú kemoterápia okozhat korai petefészek leállást, mint idősebb páciensek esetében. A tüsző tartalék csökkenése korai petefészek kimerüléshez és menopauzához vezethet évekkel a kemoterápia alkalmazása után is, abban az esetben is, ha a kemoterápiás kezelés idején a beteg életkora még nagyon alacsony volt. Számos laboratóriumi teszt létezik, melyekkel a petefészek rezerv kapacitását meg lehet becsülni, így a kemoterápia alkalmazása előtt lehetőséget teremtve a lehetséges termékenység megőrzési opciók szükségességének megvitatására (pl. szérum FSH, anti-müllerian hormon - AMH, ösztradiol, inhibin B mérése, petefészek biopszia, ultrahangos tüsző-számlálás, petefészek volumen meghatározás).

A kemoterápiás szerek erősen eltérnek egymástól petefészekre való toxicitásukat illetően. Az alkiláló ágensek, mint pl. a ciklofoszfamid és a buszulfán messze a leginkább gonadotoxikus szerek. Meirow munkacsoportja leírta, hogy alkiláló kezelésben részesült fiatal páciensek esélyhányadosa a petefészek diszfunkcióra jóval magasabb (esélyhányados: 4,0) azoknál, mint akik platina származékokat (esélyhányados: 1,8) vagy növényi alkaloidákat (esélyhányados: 1,2) kaptak rákterápia céljából. A ciklofoszfamidot széles körben használják a kemoterápiás protokollok komponenseként, és a buszulfánnal együtt meglehetősen gyakori összetevője a gyermekkori karcinóma terápiájának is. Különböző lymphoma-k és leukémiák terápiás protokolljának igen gyakori alkotóeleme, de nagy dózisú ciklofoszfamid a csontvelő transzplantáció előkészítő fázisában is gyakran alkalmazott szer; használhatják önállóan, de más szerekkel, vagy teljes test besugárzással is kombinálhatják. Ez utóbbi esetekben a petefészek normál működésének helyreállására a kezelést követően még kisebb az esély. A ciklofoszfamid sejtciklus minden fázisában hatékony, és mint ilyen, mind a nyugvó, mind az osztódó sejteket egyaránt károsítja, ezáltal nagyobb veszélyt jelent pl. a petefészek működésére is.

Az alkiláló szerek gonadotoxicitását demonstráló kiragadott példa lehet a Hodgkin-lymphoma kezelésében alkalmazott kemoterápiás protokoll. Az úgynevezett MOPP (azaz meklóretamin, vinkrisztin, prokarbazin és prednizolon) vagy ChlVPP (klórambucil, vinblasztin, prokarbazin és prednizolon) az esetek 19-63%-ában petefészek diszfunkciót okozott (a meklóretamin, klórambucil és a prokarbazin is az alkiláló kemoterápiás szerek családjába tartozik, 39). Kezelés után azonnal jelentkező amenorrheával csak idősebb páciensek esetében kell számolni, azonban kiemelt jelentőséget kell tulajdonítani a hosszú távú után követésnek, mivel számos fiatal korban gondozott páciensnél is idő előtti menopauza alakulhat ki. Azon protokollok, melyek az alkiláló szerek kiiktatásával készültek (pl. ABVD, adriamicin, bleomicin, vinblasztin és dakarbazin) jóval kevésbé toxikusak az ivarszervekre, különösen fiatalabb korban (25 év alatt). Egy másik tanulmány kimutatta (40), hogy a Hodgkin-lymphoma öt éves női túlélői (a kezelés idejében 14-40, átlagosan 25 évesek) között korai petefészek kimerülés lépett fel, tehát már 40 éves koruk előtt leállt a petefészkek működése. A korai petefészek kimerülés az alkiláló szerekkel, különösen a prokarbazinnal (kockázati hányados: 8,1) és a ciklofoszfamiddal (kockázati hányados: 3,5) mutatott erősebb asszociációt. A kezelés után 10 évvel a korai menopauza kialakulásának kockázata 64% volt magas dózisú prokarbazin esetén (> 8,4 g/m2) és 15% volt alacsonyabb dózisoknál (≤ 4,2 g/m2).

A különböző kemoterapeutikumok gonadotoxikus hatásáról az „American Society of Clinical Oncology" (ASCO) készített egy táblázatot (1. táblázat, 15). Az egyes kemoterapeutikumok csoportosítása annak megfelelően történt, hogy mekkora eséllyel okoz amenorrheát az adott szer. Vezető helyen a ciklofoszfamid, buszulfán, prokarbazin, klórambucil, és a melfalán áll, míg pl. minimális rizikóval lehet alkalmazni metotrexátot vagy fluorouracilt.

Nem csak a rákos megbetegedésekben, hanem pl. autoimmun betegségben alkalmazott kemoterápia is okozhat petefészek alulműködést. Lupus nephritis-ben vagy a neuropszichiátriai lupus-ban használt ciklofoszfamid korai petefészek elégtelenséghez vezethet, de ez lehet a következménye szisztémás lupus erythematosus kezelési protokolljának is; minden esetben a kezelés idejében a páciens életkora és a kumulatív ciklofoszfamid (vagy egyéb alkalmazott kemoterápiás szer) dózisa a meghatározó a károsodás mértéknek kialakulásában.

Biológiai terápiák hatása a petefészekre

A daganatellenes kezelésekben az elmúlt évtizedben világszerte elterjedt, már jelenleg is alkalmazott biológiai terápiák a jövő ígéretes gyógyszerei. Segítségükkel a daganatos betegek élethossza számos esetben (pl. CML -ben imatinib kezeléssel, emlőrákban trastuzumab kezeléssel, colorectalis rákban bevacizumab, ill. cetuximab kezeléssel) jelentősen növekedett. A gyógyszeripar jelenleg is több hasonló hatásmechanizmusú - a sejtosztódást szabályozó szignál-transzdukciós útvonalakon ható (pl. receptror/intracelluláris tirozin-kináz gátlók, multikináz gátlók, VEGF gátlók, EGFR gátlók) molekula fejlesztésén dolgozik. A legtöbb ilyen típusú gyógyszer gonadális funkcióra gyakorolt hatása ezidáig ismeretlen, egyedül az imatinib esetében írták le, hogy a tüszőérést és az ivari funkciókat nem befolyásolja (4). Tekintettel azonban a biológiai terápiák várhatóan egyre szélesebb körű elterjedésére, esetlegesen kedvezőtlen hatásukkal a jövőben mindenképp számolnunk kell.

1. táblázat. Kemoterápiás szerek gonadotoxikus hatásai Állandó amenorrhea kialakulásának valószínűsége az alkalmazott kemoterapeutikum hatására. ABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin és Dacarbazine; CMF: Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil; CAF: Cyclophosphamide, Doxorubicin, 5-Fluorouracil; FEC: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamide; AC: Doxorubicin, Cyclophosphamide; EC: Epirubicin, Cyclophosphamide; CHOP: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; CVP: cyclophosphamide, vincristine, prednisone; AML: Akut myeloid leukémia; ALL: Akut lymphoid leukémia.

 

Magas kockázat (80%<)

Közepes kockázat

Alacsony kockázat (20 % >)

Ismeretlen kockázat

Monoterápia

Cyclophosphamide

Busulfan

Melphalan

Chlorambucil

Dacarbazine

Procarbazine

Ifosfamide

Thiotepa

Nitrogén-mustár

Anthracycline

Cisplatin

Carboplatin

Ara-C

Methotrexate

Bleomycin

5-Fluorouracil

Actinomycin-D

Vinca alkaloidok

Mercaptopurin

Etoposide

Fludarabine

Taxánok

Oxaliplatin

Irinotecan

Monoklonális antitestek

Tirozin kináz inhibitorok

Kombinációk és sugárterápia

Magas dózisú cyclophosphamide/ busulfan és hemopoetikus őssejt transzplantáció

Petefészek besugárzás

CMF, CAF, FEC x6 nőkben 40 év <

CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30-39 év

AC, EC x4 nőkben 40 év <

ABVD

CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30 év >

CHOP, CVP

AML, ALL protokollok

AC x4 nőkben 40 év >

 

A sugárterápia hatása a petefészkekre

A sugárterápia a sejtosztódási ciklusba avatkozik bele kiterjedt sejtkárosodást okozva. Annak ellenére, hogy születés után a petesejtek már nem mennek keresztül több osztódási cikluson, a sugárkezelés mégis súlyos károsodást okozhat a petefészkeken, elsősorban a petesejtek halálát, apoptózisát idézve elő. A petefészek károsodását előidézheti az egész test sugárterápiája, ill. lokális hasi vagy medencei besugárzás; a károsodás mértéke nagymértékben függ az alkalmazott sugárdózistól, a kezelések menetétől, elosztásától, és a beteg korától a kezelés alkalmazásakor. Úgy, mint a kemoterápiára, a sugárterápiára is érvényes az állítás, hogy a fiatalabb életkorban lévő pácienseket kevésbé károsítja, mint a már reproduktív koruk vége felé közeledőket a fiatalabb korban még nagyszámú petefészekben fellelhető petesejt miatt. A humán petesejtek sugárérzékenyek, a sugárzás körülbelüli LD50 értéke 2 Gray (Gy) körül van (41). Általánosságban elmondható, hogy összesen 20 Gy sugárdózis, kb. hat hétre elosztva 95%-os valószínűséggel vezet meddőséghez. A terápia alkalmazásának idejében, a petefészkekben még jelen lévő primordiális tüszők száma és az alkalmazott sugárdózis, amely a petefészkeket érinti, együtt határozza meg a beteg reproduktív korának hosszát, valamint a korai petefészek kimerülés bekövetkeztének idejét (42). A betegek hosszú távú után követése azt mutatta, hogy gyermekkori teljes test besugárzás után (10-15.75 Gy) 90%-ukban, hasi besugárzás után (20-30 Gy) 97%-ukban korai petefészek kimerülést okozott (43). Ennek időpontja azonban mára már nagy pontossággal megjósolható a beteg életkorának ismeretében a sugárterápia idejében, a petesejtek számának természetes csökkenésének modelljéből valamint az alkalmazott sugárterápia dózisából.

- Koponya-besugárzás: a koponya sugárterápiája a hypothalamus-hypophysis-ovarium tengely megzavarása révén befolyásolják a hormontermelést, így a páciens nemi funkcióit is. A pl. akut lymphoid leukémiában (ALL) alkalmazott alacsonyabb dózisú (<24 Gy) koponya-besugárzás a tengely funkciójának károsodását idézheti elő, a látszólagos korai pubertás megjelenése ellenére is. Ez elsősorban az LH hormon szint csökkenésében nyilvánul meg, mely korai petefészek kimerüléshez vagy a terhesség idő előtti elvesztéséhez vezethet. Az agyi és nasopharyngeális tumorok kezelésében alkalmazott nagy dózisú koponya irradiáció (>24 Gy) következtében kialakuló gonadotropin hormon hiány, központi hypogonadizmus megkésett pubertást és menstruáció kimaradást idézhet elő (17). A gonadotróp hormonok termelésének zavara mellett azonban, bizonyos feltételezések szerint, a központi idegrendszernek a pubertás kialakításáért/késleltetéséért felelős mechanizmusai is károsodhatnak.

- Hasi besugárzás: korai petefészek kimerülés legnagyobb kockázatát a lokális hasi besugárzás jelenti. Gyermekkorban kapott hasi sugárterápia a pubertás teljes hiányát vagy komplett végbemenetelét veszélyezteti, de azon betegekben is fennáll a korai petefészek kimerülés veszélye, akikben a pubertás kialakulása és végbemenetele nem károsodott (17). A gyermekkorban kapott, méhet is érintő sugárterápia kisebb méh térfogat kialakulását eredményezi, mely spontán vagy indukált terhességnél is fokozott kockázatot jelent a második-harmadik trimeszterben történő vetéléshez.

Csontvelő-transzplantáció

A csontvelő-transzplantáción átesett betegeknek igen nagy százalékát érinti a meddővé válás, különösen, mivel a transzplantációt általában kondicionáló kezelés előzi meg alkiláló kemoterapeutikumokkal, vagy teljes test besugárzással. Egy kiterjedt európai tanulmány közel negyvenezer csontvelő transzplantált beteget vizsgált, melyek közül összesen 232 volt képes megtermékenyülni a transzplantációt követően. Közülük harmincan vették igénybe az asszisztált reprodukció valamilyen formáját, többen pl. a csontvelő transzplantációt megelőzően lefagyasztott embriók vagy spermium segítségével voltak képesek reproduktív funkciójukat ellátni

Utánkövetés

Bár számos gyermekkori karcinómát túlélő esetében normál menstruációs ciklusok figyelhetőek meg és a serdülőkor is rendben lezajlik, a petefészek rezerv kapacitása számottevően lecsökkenhet. Több nyugat-európai tanulmány is kimutatta, hogy e páciensek esélye a szülővé válásra nagymértékben (kb. 50%-kal) csökken egészséges társaikéhoz képest, valamint, hogy a petefészek mérete, a benne található petesejtek száma és a petefészek rezerv kapacitása is kisebb volt ultrahangos és hormonális vizsgálatok alapján. Összességében tehát a teljes test besugárzás, az abdominális régió besugárzása és a csontvelő transzplantáció, valamint bizonyos kemoterápiás szerek használata nagy rizikófaktort jelent a csökkent petefészek funkció kialakulására. Csontvelő-transzplantáció után szinte minden betegben, abdominális besugárzás után 70-100%-ban korai petefészek leállás következik be. Az alkiláló ágensekkel történő terápiának nincs közvetlen hatása a páciens termékenységére, de ebben az esetben is megfigyelhető lehet hosszú távon a petefészek rezerv kapacitásának romlása, habár sokkal jobb prognózissal, mint az előbb említett esetekben. Ezen pácienseket tehát fiatalon figyelmeztetni kell arra, hogy reproduktív koruk valószínűleg lecsökkent, ezért a terhességet ne halogassák.

 


ivarsejtbankbanner