Fertilitás prezervációs technikák

Napjainkban számos megoldás létezik a női rákos megbetegedésben szenvedő páciensek számára termékenységük megőrzése és a petefészkek hormontermelő funkciójának védelme érdekében (24). Ezen technikák magukban foglalják egyrészt a petefészkek védelmét az azt érő toxikus hatásoktól, másrészt olyan asszisztált reprodukciós módszereket vagy a most elindítani szándékozott petefészek szövet fagyasztási programot (petefészek szövet fagyasztva tárolását, vagy más szóval cryoprezervációját), melyek képesek lehetnek a rákos megbetegedésből felgyógyult páciensek termékenységének visszaállítására. A legmegfelelőbb termékenység megőrzési stratégia kiválasztása az adott páciensnél számos paraméter függvénye, így pl. életkor, a gonadotoxikus terápia jellege, ideje, az adott technika veszélyei, és a páciens családi állapota is befolyásolhatja a módszerválasztást. A pácienssel folytatott személyes konzultációt követően kell, hogy felelős, szakmailag megalapozott döntés szülessen a legmegfelelőbb fertilitás prezervációs módszer kiválasztására, természetesen annak a tudásnak a birtokában, mely az egyes technikák hatékonyságával, veszélyeivel, hátrányaival és előnyeivel egyaránt tisztában van. Az első és legfontosabb ilyen aspektus, hogy az adott módszer a pácienst semmilyen szempontból ne veszélyeztesse, és a rákos megbetegedésben szenvedő illető prognózisát se rontsa a terápia esetleges késleltetésével.

Hormonkezelés

A petefészek petesejt állományának megőrzésére sokszor kemoterápiás kezeléssel párhuzamosan adott GnRH analógok adását javasolják. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusának biológiai alapja máig ismeretlen, és hatékonyságáról is élénk vita folyik az irodalomban – sorra látnak napvilágot különböző tanulmányok, melyek a GnRH analógok hatásosságát vagy éppen hatástalanságát bizonyítják. Feltételezések szerint a GnRH analógok által okozott hipogonadotróp, alacsony FSH és LH szinttel kísért ösztrogén-hiányos állapot a petefészkek és a méh csökkent vérellátásához vezethet, ezáltal csökkenthetik ezen szervek kitettségét a kemoterápiás szerekkel szemben, valamint tüszők megérésének esélyét is csökkentik. A GnRH analógok által előidézett hormonális állapot hasonlíthat a pubertás előtt álló lányok szervezetének hormonális státuszához, ami magyarázatot jelenthet arra is, hogy fiatalabb korban miért olyan ellenállóak a petefészkek a kemoterápiás szerekkel szemben. Meistrich és Shetty állítása szerint (5) a GnRH analógok petesejt-védő hatása változó és bizonytalan. Állításuk szerint a kemoterápiával párhuzamosan adott GnRH analógok védő hatása a petefészek tüszőállományára retrospektív tanulmányokon alapul. Azóta azonban több prospektív, randomizált kísérletben is kimutatták a szerek védő hatását, pl. 80 emlőrákos beteg esetében, akik 40 évnél fiatalabbak voltak. A betegeket két részre osztották, az egyik csoport kapott a kemoterápiával párhuzamosan GnRH analógokat, a másik csoport a kemoterápián kívül nem kapott egyéb gyógyszert. Az előbbi csoport esetében 89%-uknak a kezelés után visszatértek a menstruációs ciklusaik, 69%-nál pedig spontán ovulációs ciklusok is visszatértek szemben a csak kemoterápiát kapott csoport 33,3% és 25,6%-os arányával (6). Egy még frissebb tanulmány (ZORO tanulmány) szerint, mely 60 emlőrákos beteg bevonásával készült, azonban nem sikerült kimutatni a GnRH analógok védő hatását a kemoterápiával szemben (7) – a premenopauzában lévő pácienseknél a kemoterápia után fél éven belüli amenorrhea bekövetkeztének valószínűsége ugyanakkora volt GnRH kezeléssel, mint annak hiányában. Egy Hodgkin-lymphomaban szenvedő betegek bevonásával készülő vizsgálatot pedig annak befejezése előtt félbeszakítottak, mivel a GnRH analógok hatástalannak bizonyultak (8).

A petefészkek kb. három hónapos korig aktívak az intenzív gonadotropin termelés miatt, de kb. hat hónapos kortól a serdülőkor eléréséig, amikor a gonadotropin szekréció minimálisra csökken, a petefészkek nyugvó fázisba kerülnek. Ebben a fázisban a GnRH analógok adása teljesen felesleges, mivel a gonadotropin szekréció amúgy is nagyon alacsony szinten van, de a serdülőkor elérésétől kezdve ugyanaz a hatás várható a szerektől, mint felnőttek esetében. Egyetlen tanulmány vizsgálta serdülő lányokban (15-20 éves kor között) a GnRH analógok adását kemoterápiás szerekkel párhuzamosan, kilenc beteg bevonásával (9). E tanulmány szerint is hatásosnak bizonyultak a GnRH analógok, mivel a kemoterápiás kezelés után az összes páciens visszanyerte menstruációs ciklusait, azon páciensekben azonban, akik nem kaptak GnRH analógokat a kemoterápiával párhuzamosan, másodlagos amenorrhea alakult ki.

Összességében tehát – a kevés elérhető tanulmány alapján – a GnRH analógoknak valóban lehet bizonyos fokú védő hatása a petefészkek petesejt állományára a kemoterápiás szerekkel szemben. Biológiai megfontolások okán ez a módszer csak a serdülőkort elért páciensek esetében alkalmazható bizonyos hatékonysággal, a serdülőkor elérése előtt rutinszerű használata nem ajánlott. Ezen eljárás hatékonyságának alátámasztása érdekében még nagy szükség lenne prospektív, randomizált kontroll kísérletekre a hatékonyság alátámasztása érdekében, illetve hosszú távú után követésre egyaránt.

Petefészek transzpozíció

A sugárterápia termékenység-csökkentő hatása ellen leggyakrabban alkalmazott védekezés a petefészkek áthelyezése, transzpozíciója a medencei sugárterápia megkezdése előtt. Először méhnyakrákos betegeknél alkalmazták az 1950-es években, de más betegcsoportoknál, melyeknek a kezelése a medencei régió besugárzását követeli, is indikációt tehetnek az eljárásra. Ma már számos klinikán rutinszerűen alkalmazzák ezt a módszert a petefészek funkciójának megőrzésére, aminek sikere viszonylag széles határok között változik (16-90%) (29). A technika olyan betegek esetében lehet hatásos, akik nem részesülnek nagy dózisú kemoterápiás kezelésben, azonban eredményessége nem tökéletes. A páciensek termékenysége károsodhat az áthelyezett petefészkeket érő szóródó sugárzás által; egy tanulmány szerint a medencei besugárzás elvégzése előtt petefészek transzpozíción átesett páciensek 50-90%-ában alakult ki petefészek károsodás. A módszer további komplikációja lehet a krónikus medencetáji fájdalom, de a sebészeti eljárás során roncsolódhat a petefészek szövet vérellátása is, illetve a petefészkek, petevezetékek torziója is – ritkán ugyan, de - bekövetkezhet. Csak teljes érzéstelenítés mellett kivitelezhető eljárás, ami szintén a módszernek egy jelentős hátránya és kellemetlen komplikációkhoz vezethet, főleg gyermekek esetében. Egy másik megfontolásra érdemes szempont lehet a mesterséges megtermékenyítést megelőző petesejt aspiráció a petefészkekből. Az áthelyezett petefészkek gyakran nem hozzáférhetőek a punkciót végző orvos számára, így lehetetlenné teszik a petesejtek biztonságos kinyerését (30).

Az eljárás tehát azokban az esetekben ajánlott, amikor a páciens alapbetegségéből kifolyólag hasi régió besugárzást kap – akár egy, akár mindkét oldalon. Hátránya, hogy a módszer hosszú távú hátrányai és előnyei még nem teljesen tisztázottak, és a petefészek védelmére nem jelent garanciát (az esetek kevesebb, mint 50%-ában jelenthet védelmet a petefészek funkcióinak megőrzésére). Az eljárás nemcsak felnőttek, hanem gyermekek esetében is alkalmazható, de ebben az esetben még kevesebb adat áll rendelkezésre a módszer hatékonyságára vonatkozóan.

A petesejtek fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A módszer lényege, hogy a petesejtek emberben történő megérlelése (hormonális stimuláció) után azokat megtermékenyítés nélkül lefagyasztják és fagyasztott formában tárolják. A felhasználás kívánt idejében a petesejtek felolvasztásra kerülnek, majd mesterséges megtermékenyítésük után az embriót a méhbe helyezik. Az eljárást az 1970-es években dolgozták ki állatkísérletek segítségével, az első ember fagyasztott petesejtekből 1986-ban született (20). A módszer fejlesztése a kezdetekben számos nehézségbe ütközött, mivel a hűtési folyamat viszonylagos lassúsága miatt nagyon kevés petesejt élte túl a fagyasztás majd kiolvasztás fázisait, aminek következtében csak minimális számú terhesség jött létre fagyasztott petesejtek segítségével (2% -os születési ráta petesejtenként, 21). A jóval kifinomultabb fagyasztási technika, a vitrifikáció megjelenésével azonban sokkal több fagyasztva tárolt érett petesejt élte túl a folyamatot (80-95%), és az új eljárás alkalmazásából származó kezdeti klinikai eredménynek hasonlóak a friss petesejtek felhasználásával történő módszerekéihez (45-65% terhességi ráta, 40% élve születési ráta, 22). Az első születés 2007-ben történt a leírt módszerrel (23), mindmáig egyre több olyan tanulmány jelenik meg, ahol érett petesejtek lefagyasztása, fagyasztva tárolása majd kiolvasztását követően elfogadható klinikai terhesség arányról és élve születési arányról számolnak be.

A módszer kizárólag menstruációs ciklusokkal rendelkező páciensek esetében alkalmazható, ugyanis csak ebben az esetben eredményezhet a petefészek hormonális stimulációja érett petesejteket, pubertáskor előtti alkalmazása tehát nem javasolt. Másik igen nagy hátránya, hogy a petefészek hormonális stimulálása időigényes – kb. két hetet vesz igénybe - ami egy frissen diagnosztizált malignitás esetében akár végzetes késlekedést is jelenthet a terápia megindításában.

Alternatívát jelenthet éretlen petesejtek gyűjtése a petefészekből, majd azok megérlelése laboratóriumi körülmények között (IVM, in vitro maturation). Éretlen petesejtek a menstruációs ciklus bármely szakaszában (mind luteális, mind follikuláris fázisban) gyűjthetőek, de akár eltávolított petefészek szövetből is ki lehet nyerni azokat, tehát pl. a petefészek szövet fagyasztásával (lásd később) párhuzamosan is elvégezhető. Az in vitro petesejt érlelést követően az érett petesejtek lefagyasztásra kerülnek. A módszer alkalmazásával napjainkig 2000 egészséges gyermek született (13). HCG adása után 36 órával történik a petesejtek begyűjtése, tehát az egész procedúra időigénye viszonylag kevés (2-10 nap alatt elvégezhető, 16). Ez a technika akár serdülőkorban vagy előtte is elvégezhető lenne, bár ezzel kapcsolatban ismereteink szerint még semmilyen tanulmány nem született. A nyert petesejtek érlelését követő megtermékenyülésének aránya 60-70% (16, 18), de a terhességi ráta alacsonyabb a klasszikus IVF-et követő módszernél (19). Számos előnye miatt (pl. petefészek stimulációt nem igényel, gyors, partnerrel nem rendelkező, ill. fiatal pácienseknél is végrehajtható) nagy perspektívát jelent a jövőben az éretlen petesejtek laboratóriumi érlelésének kidolgozása, mely azonban még gyerekcipőben jár. Máig nem született arra adat ismereteink szerint, hogy rákos megbetegedésben szenvedő pácienseknél végrehajtott IVM eredményes élve születéssel zárult volna.

Összességében tehát ez az eljárás azoknak a felnőtt pácienseknek javasolt, akik nem rendelkeznek partnerrel a termékenység megőrzését célzó módszer kiválasztásának és igénybevételének idejében. Fiatalabb páciensek esetében nem ajánlott – érett vagy éretlen petesejtek kivételével kombinálva sem – mivel a petefészkek ekkor általában csak hüvelyi úton közelíthetőek meg, ami kiskorúaknál nem megfelelő eljárás. Rákos megbetegedésben szenvedő páciensek, akik igénybe vették ezt a módszert termékenységük megőrzésére, kevesen vannak és nincs statisztikailag alátámasztott adat esetükben a módszer sikerességére vonatkozóan.

Az embriók fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A termékenység képességének megőrzésére leggyakrabban alkalmazott módszere az in vitro fertilizáció (IVF)-embrió krioprezervációval, melynek eredményeképpen évente több ezer gyermek születik Európában ilyen fagyasztott embriók felhasználásával (10). Az eljárás első lépése szintén a kontrollált petefészek stimuláció exogén gonadotropin hormonok, GnRH agonisták vagy antagonisták adásával, mely számos petesejt megérlelését, majd gyűjtését teszi lehetővé. Ez az eljárás azonban bizonyos megbetegedéseknél problémákba ütközhet, mivel a kemoterápia vagy sugárterápia megkezdése nem tűrhet halasztást. A petefészek hormonális stimulációja, majd a petesejtek kinyerése, megtermékenyíttetése a kész embriók fagyasztásával együtt 2-4 hetet vesz igénybe, ezért ez a megoldás számos onkológiai páciens számára nem javasolható. Ennek kiküszöbölésre a stimulációs protokollon változtatásokat végeztek, melyek lehetővé tették a teljes procedúra (stimuláció, petesejtek kinyerése) lezajlását maximum két hét alatt, ugyanis a hormonális stimulációt a női ciklus bármely fázisában – így a luteális fázisban is - elindíthatóvá tették. A módszer hatékonysága hasonló a korábban alkalmazottakhoz, és a rákterápia megindításában sem feltétlenül okoz késlekedést, tehát biztonsággal alkalmazható. Nagyszámú tanulmány azonban még nem áll rendelkezésre ezen eljárással kapcsolatban (11). Ha azonban a kemoterápiás ciklusok már megkezdődtek, nem javasolt a stimuláció és embriófagyasztás, mivel ez számottevően növelheti a rossz minőségű , beágyazódásra alkalmatlan embriók kialakulását.

Lényeges hangsúlyozni, hogy míg a petesejtek lefagyasztása – bár az utóbbi években jelentős fejlődésen ment keresztül - jóval kifinomultabb technikát igényel, az embriók fagyasztva tárolása egy jól bevált, széles körben elterjedt, nagy hatékonysággal bíró módszer. Az embriók fagyasztása egyszerű, és kiolvasztásuk majd transzferálásuk után magas (30-40% körüli) terhességi ráta elérhető. A fagyasztás történhet „lassú fagyasztásos" módszerrel vagy vitrifikációval is, mindkettő hasonlóan eredményes, és az alkalmas módszer az adott IVF centrumtól – annak saját tapasztalataitól – függhet (12). Lefagyasztott majd laboratóriumi körülmények között megtermékenyített petesejtekből csak kisebb arányban származott terhesség, valószínűleg a petesejtek speciális szerkezete miatt, mely extra védelmet jelent számukra a külső stressz hatásokkal – így a fagyasztással – szemben is.

Viszonylag nagy hatékonysági rátája ellenére számos argumentum sorakoztatható fel – a fent említetteken kívül is - az embrió fagyasztás ellen, melyeket érdemes figyelembe venni, mielőtt a termékenység megőrzésének ezt a módszerét vesszük igénybe. Ilyen például, hogy egyedülálló pácienseknél nem alkalmazható – hacsak az nem kíván sperma donáció segítségével gyermeket szülni. Tehát csak stabil párkapcsolattal rendelkező páciensek esetében jön szóba az embrió fagyasztás, de ekkor is fennállhat a lehetősége annak, a páciens rákos megbetegedéséből kigyógyulva partnert kíván váltani, tehát érdemes megfontolni a beteg saját, párjától független termékenységének megőrzését is. További argumentum, hogy a rákos megbetegedésben szenvedő pácienseknél a sürgősséggel végrehajtott IVF majd embriófagyasztás, kiolvasztás során létrejött terhességi ráta nem ismert. Különböző statisztikák szerint a terhességi ráta a fagyasztott-felolvasztott embriók felhasználásával 34% 35 éves kor alatt, ill. 19% a teljes populációban (12, 13). Bár a kemoterápiára előirányzott pácienseknél ez nem tér el feltétlenül, a petefészek stimulációra alkalmazott módszer különbözhet, enyhén befolyásolva a nyerhető petesejtek és embriók számát. Fiatal páciensek esetén is ki lehet zárni ezen eljárás alkalmasságát, hiszen extrém ritkán élnek olyan párkapcsolatban, aminek 10-20 éves távlatban is van jövője, ráadásul a legtöbb országban az embriók fagyasztva tárolásának időtartama korlátozott; könnyen előfordulhat így, hogy az embrió kiolvasztásának és felhasználásának ideje jóval azelőtt érkezne el, hogy a pár gyermeket akarna. Súlyos ellenérvek az eljárással szemben a hormonális stimuláció okozta mellékhatások vagy a fentebb leírt, rákterápiában okozott valószínű késlekedés is.

Összességében tehát az embrió fagyasztás egy alaposan kidolgozott, sikerrel alkalmazható technika, mely 25-35%-ban terhességhez vezethet, de a fent részletesen felsorolt hátrányai miatt sok esetben nem alkalmazható módszer, különös tekintettel a fiatalok esetén.

2. táblázat A legfontosabb termékenység megőrzési eljárások előnyeinek/hátrányainak összefoglalása

 

Technikák

Előnyök

Hátrányok

Embrió cryoprezerváció

- megalapozott technika, rutin eljárás, nem minősül kísérleti eljárásnak

- időkiesést okozhat a hormonális stimuláció miatt

- spermium szükséges hozzá

- hormonális stimuláció szükséges hozzá

Petesejt cryoprezerváció

- nem igényel spermiumot

- már nem minősül kísérleti eljárásnak

- a szakirodalomban számos beszámoló található az eredményességéről

- a legújabban bevezetett szakmai ajánlások alkalmazásával hasonló sikerességi ráta érhető el a módszerrel, mint a friss petesejtek felhasználásával végzett mesterséges megtermékenyítéssel

- időkiesést okozhat a hormonális stimuláció miatt

- hormonális stimuláció szükséges hozzá

- nem elérhető eljárás pubertáskor előtt álló páciensek számára

- egy alkalommal korlátozott számú petesejt nyerhető ki

Petefészek szövet cryoprezerváció

- minimális időkiesést okoz a páciens alapbetegségének terápiájában

- nincs alsó korhatár

- akárhány mesterséges megtermékenyítési ciklus végezhető a páciensen

- lehetővé teheti a spontán és az ismételt fogantatást is

- minimál-invazív technológia

- fejleszthető eljárás

- a petefészek hormonális működésének helyreállítása is elérhető a technikával

- sebészeti beavatkozást igényel

- a rosszindulatú sejtek szóródása megakadályozhatja a szövet visszaültetését

- a tüszőérlelés néhány éven keresztül elérhetetlenné válik

- az eljárás kísérleti stádiumban van

- az eljárás újdonsága miatt viszonylag kevés még a sikeresen kihordott terhességes száma

A petefészek szövet fagyasztása és tárolása

Magyarországon elsőként a Versys Clinics Humán Reprodukciós Intézet kapott kutatási engedélyt a petefészek szövet fagyasztására és tárolására. A módszerről részletesebben az oldalt található menüsorból tájékozódhat.

 


ivarsejtbankbanner