Hungarian English

Cím: 1138 Budapest, Madarász Viktor utca 47–49. 7. em. - Madarász Irodaház, I. épület | E-mail: info@versysclinics.com | Telefon: +36 1 799 5120, +36 30 332 0670

Petefészekszövet fagyasztás és tárolás

A Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézet onkofertilitás munkacsoportja hazánkban elsőként egy olyan világszínvonalú módszer elvégzésére kapta meg a kutatási engedélyt, amely mostantól Magyarországon is elérhető a rákos megbetegedéssel küzdő nők számára, ezáltal megteremtve a sikeres gyermekvállalás esélyét a gyógyulást követően.

A PETEFÉSZEKSZÖVET FAGYASZTÁSA ÉS FAGYASZTVA TÁROLÁSA

A Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézetben 2014-ben végezték el az első sikeres petefészekszövet-fagyasztást, egy olyan 31 éves páciensnél, akinél egy rutinműtét során jóindulatúnak tűnő miómát távolítottak el a szakemberek, ám a szövettan sajnos a legrosszabb malignus daganatot igazolta. A páciens előtt méheltávolító műtét, valamint a petefészekszövet működését nagy-, vagy akár teljes mértékben károsító kemoterápiás kezelések sorozata állt. Az új módszer segítségével a Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézet onkofertilitás munkacsoportja 2014. március 4-én lefagyasztotta az eltávolított petefészek szöveteit, így a szövettani vizsgálatot és a gyógyulást követően a páciensnek néhány éven belül lehetősége nyílik arra, hogy a petefészekszövetet úgynevezett autotranszplantációval visszaültessék a szervezetébe.

A visszaültetést követően a fiatal nőnek várhatóan jó esélye nyílik arra, hogy visszaálljon a természetes hormonműködése, sőt akár saját petesejtjei is termelődhetnek, ezáltal reménye nyílhat rá, hogy a jövőben saját genetikai állománnyal rendelkező gyermeke születhessen. Az eljárás szélesebb körű elterjedése hazánkban számos rákos megbetegedéssel küzdő beteg számára új reményt jelenthet a fertilitás prezervációra, vagyis a termékenység megőrzését követő sikeres gyermekvállalásra.

Az Intézet számára Budapest Főváros Kormányhivatala Népegészségügyi Szakigazgatási Szerve adta meg a kutatási engedélyt (2529/2013) az ETT-HRB véleményezést követően, amely során engedélyezték a petefészekszövet-fagyasztás és -visszaültetés elvégzését a munkacsoport számára olyan páciensek esetében, akik rosszindulatú daganatos megbetegedéssel küzdenek.

Napjainkban a termékenység megőrzésének legkorszerűbb és nemzetközileg is széles körben alkalmazott módja a petefészekszövet krioprezervációja. A módszer az egyetlen lehetőség fiatal, pubertás előtt álló rákos betegek termékenységének megőrzésére, illetve azok számára, akiknek kemoterápiás kezelése semmilyen késlekedést nem szenvedhet.

Az eljárás előnyei

1Az eljárás hatalmas előnye, hogy a serdülőkortól teljesen függetlenül kivitelezhető, hiszen semmilyen élettani követelményei nincsenek a módszer végrehajtásának. Az, hogy az eljárást szerte a világon hány központban ajánlják fel fiatal gyermekek számára, nem ismert, de tény, hogy egyre fontosabbá válik a – különösen fiatal korban – rákos megbetegedéssel kezelt páciensek termékenységének hosszú távú megőrzése. A problémát már a European Society of Human Reproduction and Embryology (ESHRE) is észlelte és jelenleg kiemelt feladataként kezeli a „Fertility preservation in severe diseases” (vagyis a termékenység megőrzése súlyos megbetegedések esetén) című alprogramjának keretében, mely 2007-ben alakult, és tagjai között tudhatja Európa számos országa mellett Izraelt is. A program célja, hogy rákos megbetegedések, illetve egyéb súlyos betegségek esetén, melyek – akár önmagukban, akár kezelésüknél fogva – veszélyeztetik a termékenységet, a termékenység megőrzésére kiemelt figyelmet kell fordítani, és minden esetben fel kell ajánlani ennek lehetőségeit, módszereit a pácienseknek (www.ESHRE.com). A petefészekszövet krioprezervációja számos európai országban, valamint az Amerikai Egyesült Államokban, Új-Zélandon és Ausztráliában is legálisan kivitelezhető. Mivel elsősorban a pácienseknek csak az a csoportja veszélyeztetett, akik igen agresszív terápiás protokollt kapnak gyógyulásuk érdekében, elég ennek a jól körülhatárolható betegcsoportnak felajánlani ezt a termékenységmegőrzési eljárást. Ugyanakkor, ha fennáll az indikáció, érdemes a módszert minél előbb végrehajtani, mert fiatalabb korban bőséges a petefészek tüszőállománya. A fertilitás prezervációs nemzetközi tudományos világtársaság, az ISFP (International Society of Fertility Preservation) más nagy jelentőségű nemzetközi tudományos társaságokkal együtt kiemeltem foglalkozik – az ESHRE-hez hasonlóan – az elfogadott szakmai ajánlások széles körű terjesztésével, és a módszerek mihamarabbi bevezetésének támogatásával.

2A módszer másik előnye, hogy a páciens semmilyen előkezelést nem igényel, tehát döntés esetén a beavatkozás egyik napról a másikra elvégezhető, attól függetlenül, hogy a menstruációs ciklusnak éppen melyik fázisában van az illető. Egy rövid sebészeti eljárásról van szó, amely egynapos, minimál invazív sebészet keretében a legtöbb esetben megoldható, a páciensek számára jól tolerálható.

3Harmadrészt, mivel hímivarsejtek nem szükségesek a petefészekszövet lefagyasztásához, serdülőkor előtt is végrehajtható, vagy olyan páciensek esetében is, akiknek nincs partnerük.

4Az eljárás akkor is igényelhető/megkezdhető, ha már a kemoterápiás kezelést elindították – szemben a klasszikus IVF módszereivel, melynek során a kemoterápia megkezdése után már nincs lehetőség az IVF-program elvégzésére.

5A petefészekszövet tárolásával lehetőség nyílhat arra, hogy a páciens spontán megtermékenyüljön, illetve a petefészek hormontermelő funkciója helyreálljon.

6A petefészekszövet tárolását nem kell időben korlátozni (számos országban az embriók és petesejtek tárolása csak korlátozott ideig lehetséges).

7A petefészekszövet-fagyasztási program keretében éretlen petesejtek eltávolítása és azok in vitro érlelése, majd megtermékenyítése is szolgálhat alapul a termékenység megőrzésére, az IVM és a petefészekszövet-fagyasztás tehát kombinálható egymással. A petefészekszövet fagyasztva tárolása és visszaültetése egy nagy múlttal rendelkező módszer. Állatmodelleken az 1950-es években kezdték el tanulmányozni, de humán kísérleteket csak az utóbbi 10-15 évben végeztek. Az eljárás során a kéregállomány egy részét vagy az egész ováriumot eltávolítják laparoszkópiás módszerrel vagy a páciens alapbetegségéből kifolyólag végzett műtét során (laparotomia). A petefészek kéregállománya tartalmazza a primordiális tüszőket a petesejtekkel, melyek leálltak az osztódási folyamatban, nem differenciálódnak és metabolikusan is inaktívak. Számos kutatás szerint az alacsony víztartalom, a magas felület-térfogat arány, az alacsony metabolikus aktivitás és a zona pellucida hiánya a primordiális tüszőket kifejezetten ellenállóvá teszi a fagyasztás okozta lehetséges károsodással szemben. A kéregállomány egy részének eltávolítása (1 x 1-2 cm-es darabok), izolálása után azt 1-3 mm vastagságú szeletekre vágják; fagyasztás előtt ezeket a kortikális csíkokat krioprotektáns anyaggal kezelik, hogy a sejteket megvédjék a fagyasztás okozta károsodástól. Az anyag hatásának kifejtéséhez fontos a csíkok kellően vékony volta. A kezelés után a szeleteket folyékony nitrogénben, –196 °C-on tárolják. A páciens alapbetegségéből való kigyógyulása után kérheti a fagyasztva tárolt szövet visszaültetését (autotranszplantáció), ami biztosítja a visszaültetés után a petesejtek érlelését, endogén hormontermelést és a menstruációs ciklusok visszatértét is.

A kutatási keretszámon belül csak az eljárás kutatással közvetlenül összefüggő elemei igényelhetők térítésmentesen a rákos megbetegedéssel küzdő páciensek számára. Amennyiben a páciens bármilyen laborvizsgálatot vagy szakorvosi konzultációt is igénybe kíván venni, annak költségeit a Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézet hivatalos árlistája alapján számoljuk ki és számlázzuk.

A programban való jelentkezéshez kérjük, hogy bővebb információért keresse fel az Önt kezelő onkológus specialistát. A kutatásban való részvételt kizárólag onkológus kezdeményezheti a pácienssel való egyeztetést követően.

Rákellenes kezelések hatásai

Meddőségről definíciószerűen akkor beszélünk, ha egy éven keresztül folytatott rendszeres nemi élet mellett nem fogant meg magzat. A rákos megbetegedéseket követő termékenységcsökkenés vagy meddőség mértéke változó, és kialakulása számos tényezőtől függ A kezelésre alkalmazott kemoterapeutikum típusa, dózisa, dózisintenzitása, az alkalmazás módszere, a besugárzás helyszíne, a páciens alapbetegsége, neme, életkora, valamint a terápiát megelőző termékenysége mind befolyásolhatja a meddőség kialakulását. A termékenység átmenetileg és tartósan is károsodhat, illetve a kezelést követően egy átmeneti termékeny periódus után is beállhat a korai petefészek-kimerülés, meddőséggel kísérve. A legtöbb tanulmány nők esetében a termékenység csökkenését – nem teljesen korrekt módon – az amenorrhea megjelenésével, vagyis a menstruációs ciklusok elmaradásával jellemzi.

Kemoterápia hatása a petefészekre

A kemoterápia egyértelmű károsító hatását a petefészek kéregállományában elhelyezkedő primordiális tüszőkre szövettani vizsgálatokkal mutatták ki először egyértelműen. A kemoterápiás kezelések a petefészek sorvadását, a primordiális tüszők pusztulását eredményezhetik. A kemoterápiás szerek által okozott petesejtsérülés pontos mechanizmusa még nem ismert. Néhány vizsgálat azt mutatja, hogy a petesejtek és tüszők sejthalála áll be a kezelést követően. Emellett számos tanulmány írta le a rák elleni terápia mellékhatásaként a petefészek-kéregállomány helyi fibrózisának fokozódását és a vérellátás károsodását is, ezek tovább súlyosbíthatják a képet, és hozzájárulhatnak a korai meddőség kialakulásához.

A petefészek-károsodás súlyosságát a beteg életkora jelentősen befolyásolja, előrehaladottabb korban egyre kisebb dózisú kemoterápiás szer okozhatja a szerv funkcióvesztését. Mivel a fiatalok petefészkei még igen nagy számú tüszőt tartalmaznak, ez őket ellenállóbbá teszi a kemoterápiás szerek alkalmazásával szemben, tehát csak nagyobb dózisú kemoterápia okozhat korai petefészek-leállást, mint idősebb páciensek esetében. A tüszőtartalék csökkenése korai petefészek-kimerüléshez és menopauzához vezethet évekkel a kemoterápia alkalmazása után is, abban az esetben is, ha a kemoterápiás kezelés idején a beteg életkora még nagyon alacsony volt. Számos laboratóriumi teszt létezik, melyekkel a petefészek rezerv kapacitását meg lehet becsülni, így a kemoterápia alkalmazása előtt lehetőséget teremtve a lehetséges termékenységmegőrzési opciók szükségességének megvitatására (pl. szérum FSH, anti-müllerian hormon – AMH, ösztradiol, inhibin B mérése, petefészek-biopszia, ultrahangos tüsző-számlálás, petefészek-volumen meghatározása).

A kemoterápiás szerek erősen eltérnek egymástól a petefészekre való toxicitásukban. Az alkiláló ágensek, mint pédául a ciklofoszfamid és a buszulfán, messze a leginkább gonadotoxikus (genotoxikus?) szerek. Meirow munkacsoportja leírta, hogy alkiláló kezelésben részesült fiatal páciensek esélyhányadosa a petefészek-diszfunkcióra jóval magasabb (esélyhányados: 4,0), mint azoké, akik platinaszármazékokat (esélyhányados: 1,8) vagy növényi alkaloidákat (esélyhányados: 1,2) kaptak rákterápia céljából. A ciklofoszfamidot széles körben használják a kemoterápiás protokollok komponenseként, és a buszulfánnal együtt meglehetősen gyakori összetevője a gyermekkori karcinóma daganatos megbetegedés terápiájának is. Különböző lymphomák és leukémiák terápiás protokolljának igen gyakori alkotóeleme, de nagy dózisú ciklofoszfamid a csontvelő-transzplantáció előkészítő fázisában is gyakran alkalmazott szer; használhatják önállóan, de más szerekkel vagy teljestest-besugárzással is kombinálhatják. Ez utóbbi esetekben a petefészek normál működésének helyreállására a kezelést követően még kisebb az esély. A ciklofoszfamid a sejtciklus minden fázisában hatékony, és mint ilyen, mind a nyugvó, mind az osztódó sejteket károsítja, ezáltal nagyobb veszélyt jelent például a petefészek működésére is.

Az alkiláló szerek gonadotoxicitását demonstráló kiragadott példa lehet a Hodgkin-lymphoma kezelésében alkalmazott kemoterápiás protokoll. Az úgynevezett MOPP (azaz meklóretamin, vinkrisztin, prokarbazin és prednizolon) vagy ChlVPP (klórambucil, vinblasztin, prokarbazin és prednizolon) az esetek 19–63%-ában petefészek-diszfunkciót okozott (a meklóretamin, klórambucil és a prokarbazin is az alkiláló kemoterápiás szerek családjába tartozik). Kezelés után azonnal jelentkező amenorrheával csak idősebb páciensek esetében kell számolni, azonban kiemelt jelentőséget kell tulajdonítani a hosszú távú utánkövetésnek, mivel számos fiatalkorban gondozott páciensnél is idő előtti menopauza alakulhat ki. Azon protokollok, melyek az alkiláló szerek kiiktatásával készültek (pl. ABVD, adriamicin, bleomicin, vinblasztin és dakarbazin), jóval kevésbé toxikusak az ivarszervekre, különösen fiatalabb korban (25 év alatt). Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a Hodgkin-lymphoma ötéves női túlélői (a kezelés idejében 14–40, átlagosan 25 évesek) között korai petefészek-kimerülés lépett fel, tehát már 40 éves koruk előtt leállt a petefészkek működése. A korai petefészek-kimerülés az alkiláló szerekkel, különösen a prokarbazinnal (kockázati hányados: 8,1) és a ciklofoszfamiddal (kockázati hányados: 3,5) mutatott erősebb asszociációt. A kezelés után tíz évvel a korai menopauza kialakulásának kockázata 64% volt magas dózisú prokarbazin esetén (> 8,4 g/m2) és 15% volt alacsonyabb dózisoknál (≤ 4,2 g/m2).

A különböző kemoterapeutikumok gonadotoxikus hatásáról az American Society of Clinical Oncology (ASCO) készített egy táblázatot (1. táblázat). Az egyes kemoterapeutikumok csoportosítása annak megfelelően történt, hogy az adott szer mekkora eséllyel okoz amenorrheát. Vezető helyen a ciklofoszfamid, a buszulfán, a prokarbazin, a klórambucil és a melfalán áll, míg például minimális rizikóval lehet alkalmazni metotrexátot vagy fluorouracilt.

Nemcsak a rákos megbetegedésekben, hanem például az autoimmun betegségben alkalmazott kemoterápia is okozhat petefészek-alulműködést. Lupus nephritisben vagy a neuropszichiátriai lupusban használt ciklofoszfamid korai petefészek-elégtelenséghez vezethet, de ez lehet a következménye szisztémás lupus erythematosus kezelési protokolljának is; minden esetben a kezelés idejében a páciens életkora és a kumulatív ciklofoszfamid (vagy egyéb alkalmazott kemoterápiás szer) dózisa a meghatározó a károsodás mértékének kialakulásában.

Biológiai terápiák hatása a petefészekre

A daganatellenes kezelésekben az elmúlt évtizedben világszerte elterjedt, már jelenleg is alkalmazott biológiai terápiák a jövő ígéretes gyógyszerei. Segítségükkel a daganatos betegek élethossza számos esetben (pl. CML-ben imatinib kezeléssel, emlőrákban trastuzumab kezeléssel, colorectalis rákban bevacizumab, ill. cetuximab kezeléssel) jelentősen növekedett. A gyógyszeripar jelenleg is több hasonló hatásmechanizmusú – a sejtosztódást szabályozó szignál-transzdukciós útvonalakon ható (pl. receptor/intracelluláris tirozin-kináz gátlók, multikináz gátlók, VEGF gátlók, EGFR gátlók) molekula fejlesztésén dolgozik. A legtöbb ilyen típusú gyógyszer gonadális funkcióra gyakorolt hatása ez idáig ismeretlen, egyedül az imatinib esetében írták le, hogy a tüszőérést és az ivari funkciókat nem befolyásolja. Tekintettel azonban a biológiai terápiák várhatóan egyre szélesebb körű elterjedésére, esetlegesen kedvezőtlen hatásukkal a jövőben mindenképp számolnunk kell.

1. táblázat.

Kemoterápiás szerek gonadotoxikus hatásai

Állandó amenorrhea kialakulásának valószínűsége az alkalmazott kemoterapeutikum hatására. ABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin és Dacarbazine; CMF: Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil; CAF: Cyclophosphamide, Doxorubicin, 5-Fluorouracil; FEC: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamide; AC: Doxorubicin, Cyclophosphamide; EC: Epirubicin, Cyclophosphamide; CHOP: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; CVP: cyclophosphamide, vincristine, prednisone; AML: Akut myeloid leukémia; ALL: Akut lymphoid leukémia.

  Magas kockázat (80%<) Közepes kockázat Alacsony kockázat (20% >) Ismeretlen kockázat
Monoterápia Cyclophosphamide Busulfan Melphalan Chlorambucil Dacarbazine Procarbazine Ifosfamide Thiotepa Nitrogén-mustár Anthracycline Cisplatin Carboplatin Ara-C Methotrexate Bleomycin 5-Fluorouracil Actinomycin-D Vinca alkaloidok Mercaptopurin Etoposide Fludarabine Taxánok Oxaliplatin Irinotecan Monoklonális antitestek Tirozin kináz inhibitorok
Kombinációk és sugárterápia Magas dózisú cyclophosphamide/ busulfan és hemopoetikus őssejt- transzplantáció Petefészek-besugárzás CMF, CAF, FEC x6 nőkben 40 év < CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30–39 év AC, EC x4 nőkben 40 év < ABVD CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30 év > CHOP, CVP AML, ALL protokollok AC x4 nőkben 40 év >  

A sugárterápia hatása a petefészkekre

A sugárterápia a sejtosztódási ciklusba avatkozik bele kiterjedt sejtkárosodást okozva. Annak ellenére, hogy születés után a petesejtek már nem mennek keresztül több osztódási cikluson, a sugárkezelés súlyos károsodást okozhat a petefészkeken, elsősorban a petesejtek halálát okozva. A petefészek károsodását előidézheti az egész test sugárterápiája, illetve lokális hasi vagy medencei besugárzás; a károsodás mértéke nagyban függ az alkalmazott sugárdózistól, a kezelések menetétől, elosztásától és a beteg korától a kezelés alkalmazásakor. Úgy, mint a kemoterápiára, a sugárterápiára is érvényes az állítás, hogy a fiatalabb életkorban lévő pácienseket kevésbé károsítja, mint a már reproduktív koruk vége felé közeledőket, a fiatalabb korban a petefészekben nagy számban fellelhető petesejt miatt. A humán petesejtek sugárérzékenyek, a sugárzás körülbelüli LD50 értéke 2 Gray (Gy) körül van. Általánosságban elmondható, hogy összesen 20 Gy sugárdózis, körülbelül hat hétre elosztva, 95%-os valószínűséggel vezet meddőséghez. A terápia alkalmazásának idejében a petefészkekben még jelen lévő primordiális tüszők száma és az alkalmazott sugárdózis, amely a petefészkeket érinti, együtt határozza meg a beteg reproduktív korának hosszát, valamint a korai petefészek-kimerülés bekövetkeztének idejét. A betegek hosszú távú utánkövetése azt mutatta, hogy gyermekkori teljestest-besugárzás után (10-15.75 Gy) 90%-ukban, hasi besugárzás után (20-30 Gy) 97%-ukban korai petefészek-kimerülést okozott. Ennek időpontja azonban mára már nagy pontossággal megjósolható a beteg életkorának ismeretében a sugárterápia idején, a petesejtek számának természetes csökkenési modelljéből, valamint az alkalmazott sugárterápia dózisából.

  • Koponyabesugárzás: a koponya sugárterápiája a hypothalamus-hypophysis-ovarium tengely megzavarása révén befolyásolja a hormontermelést, így a páciens nemi funkcióit is. Például akut lymphoid leukémiában (ALL) alkalmazott alacsonyabb dózisú (<24 Gy) koponyabesugárzás a tengely funkciójának károsodását idézheti elő, a látszólagos korai pubertás megjelenése ellenére is. Ez elsősorban az LH-hormonszint csökkenésében nyilvánul meg, ami korai petefészek-kimerüléshez vagy a terhesség idő előtti elvesztéséhez vezethet. Az agyi és nasopharyngeális tumorok kezelésében alkalmazott nagy dózisú koponyairradiáció (>24 Gy) következtében kialakuló gonadotropin-hormon-hiány, központi hypogonadismust megkésett pubertást és menstruációkimaradást idézhet elő. A gonadotróp hormonok termelésének zavara mellett azonban, bizonyos feltételezések szerint, a központi idegrendszernek a pubertás kialakításáért/késleltetéséért felelős mechanizmusai is károsodhatnak.
  • Hasi besugárzás: a korai petefészek-kimerülés legnagyobb kockázatát a lokális hasi besugárzás jelenti. Gyermekkorban kapott hasi sugárterápia a pubertás teljes hiányát vagy komplett végbemenetelét veszélyezteti, de azon betegekben is fennáll a korai petefészek-kimerülés veszélye, akikben a pubertás kialakulása és végbemenetele nem károsodott. A gyermekkorban kapott, méhet is érintő sugárterápia kisebb méhtérfogat kialakulását eredményezi, ami spontán vagy indukált terhességnél is fokozott kockázatot jelent a második-harmadik trimeszterben történő vetéléshez.

Csontvelő-transzplantáció

A csontvelő-transzplantáción átesett betegeknek igen nagy százalékát érinti a meddővé válás, különösen, mivel a transzplantációt általában kondicionáló kezelés előzi meg (alkiláló) kemoterapeutikumokkal vagy teljestest-besugárzással. Egy kiterjedt európai tanulmány közel negyvenezer csontvelőtranszplantált beteget vizsgált, és összesen 232-en voltak képesek megtermékenyülni a transzplantációt követően. Közülük harmincan vették igénybe az asszisztált reprodukció valamilyen formáját, többen például a csontvelő-transzplantációt megelőzően lefagyasztott embriók vagy spermium segítségével tudták reproduktív funkciójukat ellátni.

Utánkövetés

Bár számos gyermekkori karcinómát daganatos megbetegedést túlélő esetében normál menstruációs ciklusok figyelhetők meg, és a serdülőkor is rendben lezajlik, a petefészek rezerv kapacitása számottevően lecsökkenhet. Több nyugat-európai tanulmány is kimutatta, hogy e páciensek esélye a szülővé válásra nagymértékben (kb. 50%-kal) csökkent egészséges társaikéhoz képest, valamint, hogy a petefészek mérete, a benne található petesejtek száma és a petefészek rezerv kapacitása is kisebb volt ultrahangos és hormonális vizsgálatok alapján. Összességében tehát a teljestest-besugárzás, az abdominális régió besugárzása és a csontvelő-transzplantáció, valamint bizonyos kemoterápiás szerek használata nagy rizikófaktort jelent a csökkent petefészek-funkció kialakulására. Csontvelő-transzplantáció után szinte minden betegben, abdominális besugárzás után 70-100%-ukban korai petefészek-leállás következik be. Az alkiláló ágensekkel történő terápiának nincs közvetlen hatása a páciens termékenységére, de ebben az esetben is megfigyelhető lehet hosszú távon a petefészek rezerv kapacitásának romlása, habár sokkal jobb prognózissal, mint az előbb említett esetekben. Ezen pácienseket tehát fiatalon figyelmeztetni kell arra, hogy reproduktív koruk valószínűleg lecsökkent, ezért a terhességet ne halogassák.

Fertilitás prezervációs technikák

Napjainkban számos megoldás létezik a női rákos megbetegedésben szenvedő páciensek számára termékenységük megőrzése és a petefészkek hormontermelő funkciójának védelme érdekében. Ezen technikák magukban foglalják egyrészt a petefészkek védelmét a toxikus hatásoktól, másrészt olyan asszisztált reprodukciós módszereket vagy a petefészekszövet-fagyasztási programot (petefészekszövet fagyasztva tárolását, vagy más szóval cryoprezervációját), melyek képesek lehetnek a rákos megbetegedésből felgyógyult páciensek termékenységének visszaállítására. A legmegfelelőbb termékenységmegőrzési stratégia kiválasztása az adott páciensnél számos paraméter függvénye, így például az életkor, a gonadotoxikus terápia jellege, ideje, az adott technika veszélyei és a páciens családi állapota is befolyásolhatja a módszerválasztást. A pácienssel folytatott személyes konzultációt követően kell felelős, szakmailag megalapozott döntést hozni a legmegfelelőbb fertilitás prezervációs módszer kiválasztására, természetesen annak a tudásnak a birtokában, mely az egyes technikák hatékonyságával, veszélyeivel, hátrányaival és előnyeivel egyaránt tisztában van. Az első és legfontosabb ilyen aspektus, hogy az adott módszer a pácienst semmilyen szempontból ne veszélyeztesse, és a rákos megbetegedésben szenvedő illető prognózisát ne rontsa a terápia esetleges késleltetésével.

Hormonkezelés

A petefészek petesejtállományának megőrzésére sokszor a kemoterápiás kezeléssel párhuzamosan GnRH analógok adását javasolják. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusának biológiai alapja máig ismeretlen, és hatékonyságáról is élénk vita folyik a szakirodalomban – sorra látnak napvilágot különböző tanulmányok, melyek a GnRH analógok hatásosságát vagy éppen hatástalanságát „bizonyítják”. Feltételezések szerint a GnRH analógok által okozott hipogonadotróp, alacsony FSH- és LH-szinttel kísért ösztrogénhiányos állapot a petefészkek és a méh csökkent vérellátásához vezethet, ezáltal csökkenthet ezen szervek kitettsége a kemoterápiás szerekkel szemben, valamint tüszők megérésének esélyét is csökkentik. A GnRH analógok által előidézett hormonális állapot hasonlíthat a pubertás előtt álló lányok szervezetének hormonális státuszához, ami magyarázatot jelenthet arra is, hogy fiatalabb korban miért olyan ellenállóak a petefészkek a kemoterápiás szerekkel szemben. Meistrich és Shetty állítása szerint a GnRH analógok petesejtvédő hatása változó és bizonytalan. Állításuk szerint a kemoterápiával párhuzamosan adott GnRH analógok védő hatása a petefészek tüszőállományára retrospektív tanulmányokon alapul. Azóta azonban több prospektív, randomizált kísérletben is kimutatták a szerek védő hatását, pléldául 80 emlőrákos beteg esetében, akik 40 évnél fiatalabbak voltak. A betegeket két részre osztották, az egyik csoport kapott a kemoterápiával párhuzamosan GnRH analógokat, a másik csoport a kemoterápián kívül nem kapott egyéb gyógyszert. Az előbbi csoport esetében a kezelés után 89%-nak visszatértek a menstruációs ciklusai, 69%-nál pedig spontán ovulációs ciklusok is visszatértek, szemben a csak kemoterápiával kezeét csoport 33,3%-os és 25,6%-os arányával. Egy még frissebb tanulmány (ZORO tanulmány) szerint azonban, mely 60 emlőrákos beteg bevonásával készült, nem sikerült kimutatni a GnRH analógok védő hatását a kemoterápiával szemben – a premenopauzában lévő pácienseknél a kemoterápia után fél éven belüli amenorrhea bekövetkeztének valószínűsége ugyanakkora volt GnRH kezeléssel, mint annak hiányában. Egy Hodgkin-lymphomában szenvedő betegek bevonásával készülő vizsgálatot pedig a befejezése előtt félbeszakítottak, mivel a GnRH analógok hatástalannak bizonyultak.

A petefészkek körülbelül három hónapos korig aktívak az intenzív gonadotropintermelés miatt, de körülbelül hat hónapos kortól a serdülőkor eléréséig, amikor a gonadotropin szekréció minimálisra csökken, a petefészkek nyugvó fázisba kerülnek. Ebben a fázisban a GnRH analógok adása teljesen felesleges, mivel a gonadotropin szekréció amúgy is nagyon alacsony szinten van, de a serdülőkor elérésétől kezdve ugyanaz a hatás várható a szerektől, mint felnőttek esetében. Egyetlen tanulmány vizsgálta serdülő lányokban (15–20 éves kor között) a GnRH analógok adását kemoterápiás szerekkel párhuzamosan, kilenc beteg bevonásával. E tanulmány szerint is hatásosnak bizonyultak a GnRH analógok, mivel a kemoterápiás kezelés után az összes páciens visszanyerte menstruációs ciklusait, azon páciensekben azonban, akik nem kaptak GnRH analógokat a kemoterápiával párhuzamosan, másodlagos amenorrhea alakult ki.

Összességében tehát – a kevés elérhető tanulmány alapján – a GnRH analógoknak valóban lehet bizonyos fokú védő hatásuk a petefészkek petesejtállományára a kemoterápiás szerekkel szemben. Biológiai megfontolások okán ez a módszer csak a serdülőkort elért páciensek esetében alkalmazható bizonyos hatékonysággal, a serdülőkor elérése előtt rutinszerű használata nem ajánlott. Ezen eljárás hatékonyságának alátámasztása érdekében még nagy szükség lenne prospektív, randomizált kontrollkísérletekre a hatékonyság alátámasztása érdekében, illetve hosszú távú utánkövetésre egyaránt.

Petefészek-transzpozíció

A sugárterápia termékenységcsökkentő hatása ellen leggyakrabban alkalmazott védekezés a petefészkek áthelyezése, transzpozíciója a medencei sugárterápia megkezdése előtt. Először méhnyakrákos betegeknél alkalmazták az 1950-es években, de más betegcsoportoknál, melyeknek a kezelése a medencei régió besugárzását követeli, is indikációt tehetnek az eljárásra. Ma már számos klinikán rutinszerűen alkalmazzák ezt a módszert a petefészek funkciójának megőrzésére – sikere viszonylag széles határok között változik (16–90%). A technika olyan betegek esetében lehet hatásos, akik nem részesülnek nagy dózisú kemoterápiás kezelésben, ám az eredményessége nem tökéletes. A páciensek termékenysége károsodhat az áthelyezett petefészkeket érő szóródó sugárzás által; egy tanulmány szerint a medencei besugárzás elvégzése előtt petefészek-transzpozíción átesett páciensek 50–90%-ában alakult ki petefészek-károsodás. A módszer további komplikációja lehet a krónikus medencetáji fájdalom, de a sebészeti eljárás során roncsolódhat a petefészekszövet vérellátása is, illetve a petefészkek, petevezetékek torziója is – ritkán ugyan, de – bekövetkezhet. Csak teljes érzéstelenítés mellett kivitelezhető eljárás, ami szintén a módszer jelentős hátránya, és kellemetlen komplikációkhoz vezethet, főleg gyermekek esetében. Egy másik megfontolásra érdemes szempont lehet a mesterséges megtermékenyítést megelőző petesejt-aspiráció a petefészkekből. Az áthelyezett petefészkek gyakran nem hozzáférhetők a punkciót végző orvos számára, így lehetetlenné teszik a petesejtek biztonságos kinyerését.

Az eljárás tehát azokban az esetekben ajánlott, amikor a páciens az alapbetegsége miatt hasirégió-besugárzást kap – akár egy, akár mindkét oldalon. Hátránya, hogy a módszer hosszú távú hátrányai és előnyei még nem teljesen tisztázottak, és a petefészek védelmére nem jelent garanciát (az esetek kevesebb mint 50%-ában jelenthet védelmet a petefészek funkcióinak megőrzésére). Az eljárás nemcsak felnőttek, hanem gyermekek esetében is alkalmazható, de ebben az esetben még kevesebb adat áll rendelkezésre a módszer hatékonyságáról.

A petesejtek fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A módszer lényege, hogy a petesejteket emberben történő megérlelésük (hormonális stimuláció) után megtermékenyítés nélkül lefagyasztják és fagyasztott formában tárolják. A felhasználás kívánt idejében a petesejteket felolvasztják, majd mesterséges megtermékenyítésük után az embriót a méhbe helyezik. Az eljárást az 1970-es években dolgozták ki állatkísérletek segítségével, az első ember fagyasztott petesejtekből 1986-ban született. A módszer fejlesztése a kezdetekben számos nehézségbe ütközött, mivel a hűtési folyamat viszonylagos lassúsága miatt nagyon kevés petesejt élte túl a fagyasztás, majd kiolvasztás fázisait, ennek következtében csak minimális számú terhesség jött létre fagyasztott petesejtek segítségével (2%-os születési ráta petesejtenként). A jóval kifinomultabb fagyasztási technika, a vitrifikáció megjelenésével azonban sokkal több fagyasztva tárolt érett petesejt élte túl a folyamatot (80–95%), és az új eljárás alkalmazásából származó kezdeti klinikai eredménynek hasonlóak a friss petesejtek felhasználásával történő módszerekéihez (45–65% terhességi ráta, 40% élveszületési ráta). Az első születés 2007-ben történt a leírt módszerrel, mindmáig egyre több olyan tanulmány jelenik meg, amelyben érett petesejtek lefagyasztása, fagyasztva tárolása, majd kiolvasztását követően elfogadható klinikai terhesség arányról és élve születési arányról számolnak be.

A módszer kizárólag menstruációs ciklusokkal rendelkező páciensek esetében alkalmazható, ugyanis csak ebben az esetben eredményezhet a petefészek hormonális stimulációja érett petesejteket, pubertáskor előtti alkalmazása tehát nem javasolt. Másik igen nagy hátránya, hogy a petefészek hormonális stimulálása időigényes – körülbelül két hetet vesz igénybe –, ami egy frissen diagnosztizált malignitás esetében akár végzetes késlekedést is jelenthet a terápia megindításában.

Alternatívát jelenthet éretlen petesejtek gyűjtése a petefészekből, majd megérlelésük laboratóriumi körülmények között (IVM, in vitro maturation). Éretlen petesejtek a menstruációs ciklus bármely szakaszában (mind luteális, mind follikuláris fázisban) gyűjthetők, de akár eltávolított petefészekszövetből is ki lehet nyerni őket, tehát például a petefészekszövet fagyasztásával (lásd később) párhuzamosan is elvégezhető. Az in vitro petesejtérlelést követően az érett petesejteket lefagyasztják. HCG adása után 36 órával történik a petesejtek begyűjtése, tehát az egész procedúra időigénye viszonylag kicsi (2–10 nap alatt elvégezhető). Ez a technika akár serdülőkorban vagy előtte is alkalmazható lenne, bár ezzel kapcsolatban ismereteink szerint még semmilyen tanulmány nem született. A nyert petesejtek érlelést követő megtermékenyülésének aránya 60-70%, de a terhességi ráta alacsonyabb a klasszikus IVF-et követő módszernél. Számos előnye miatt (pl. petefészek-stimulációt nem igényel, gyors, partnerrel nem rendelkező, illetve fiatal pácienseknél is végrehajtható) nagy perspektívát jelent.

Összességében tehát ez az eljárás azoknak a felnőtt pácienseknek javasolt, akik nem rendelkeznek partnerrel a termékenység megőrzését célzó módszer kiválasztásának és igénybevételének idejében. Fiatalabb páciensek esetében nem ajánlott – érett vagy éretlen petesejtek kivételével kombinálva sem –, mivel a petefészkek ekkor általában csak hüvelyi úton közelíthetők meg, ami kiskorúaknál nem megfelelő eljárás. Kevés rákos megbetegedésben szenvedő páciens vette igénybe ezt a módszert termékenysége megőrzésére, és nincs statisztikailag alátámasztott adat a módszer sikerességére vonatkozóan.

Az embriók fagyasztása és fagyasztva tárolása (cryoprezervációja)

A termékenység képességének megőrzésére leggyakrabban alkalmazott módszer az in vitro fertilizáció (IVF)-embrió krioprezervációval, aminek eredményeképpen évente több ezer gyermek születik Európában fagyasztott embriók felhasználásával. Az eljárás első lépése szintén a kontrollált petefészek-stimuláció exogén gonadotropin hormonok, GnRH agonisták vagy antagonisták adásával, ami számos petesejt megérlelését, majd gyűjtését teszi lehetővé. Ez az eljárás azonban bizonyos megbetegedéseknél problémákba ütközhet, ha a kemoterápia vagy sugárterápia megkezdése nem tűrhet halasztást. A petefészek hormonális stimulációja, majd a petesejtek kinyerése, megtermékenyíttetése a kész embriók fagyasztásával együtt 2–4 hetet vesz igénybe, ezért ez a megoldás számos onkológiai páciens számára nem javasolható. Ennek kiküszöbölésére a stimulációs protokollon változtattak, így lehetővé tették a teljes procedúra (stimuláció, petesejtek kinyerése) lezajlását maximum két hét alatt, ugyanis a hormonális stimulációt a női ciklus bármely fázisában – így a luteális fázisban is – elindíthatóvá tették. A módszer hatékonysága hasonló a korábban alkalmazottakéhoz, és a rákterápia megindításában sem feltétlenül okoz késlekedést, tehát biztonsággal alkalmazható. Nagy számú tanulmány azonban még nem áll rendelkezésre ezen eljárással kapcsolatban. Ha azonban a kemoterápiás ciklusok már megkezdődtek, nem javasolt a stimuláció és az embriófagyasztás, mivel számottevően növelheti a rossz minőségű, beágyazódásra alkalmatlan embriók kialakulását.

Lényeges hangsúlyozni, hogy míg a petesejtek lefagyasztása – bár az utóbbi években jelentős fejlődésen ment keresztül – jóval kifinomultabb technikát igényel, az embriók fagyasztva tárolása egy jól bevált, széles körben elterjedt, nagy hatékonyságú módszer. Az embriók fagyasztása egyszerű, és kiolvasztásuk majd transzferálásuk után magas (30-40% körüli) terhességi ráta érhető el. A fagyasztás történhet „lassú fagyasztásos” módszerrel vagy vitrifikációval is, mindkettő hasonlóan eredményes, és az alkalmas módszer az adott IVF-centrumtól – annak saját tapasztalataitól – függhet. Lefagyasztott, majd laboratóriumi körülmények között megtermékenyített petesejtekből csak kisebb arányban származott terhesség, valószínűleg a petesejtek speciális szerkezete miatt, mely extra védelmet jelent számukra a külső stresszhatásokkal – így a fagyasztással – szemben is.

Viszonylag nagy hatékonysági rátája ellenére számos argumentum sorakoztatható fel – a fent említetteken kívül is – az embriófagyasztás ellen, melyeket érdemes figyelembe venni, mielőtt a termékenység megőrzésének ezt a módszerét vesszük igénybe. Ilyen például, hogy egyedülálló páciensnél nem alkalmazható – hacsak nem kíván spermadonáció segítségével gyermeket szülni. Tehát csak stabil párkapcsolattal rendelkező páciensek esetében jön szóba az embriófagyasztás, de ekkor is fennállhat a lehetősége annak, hogy a páciens rákos megbetegedéséből kigyógyulva partnert kíván váltani, tehát érdemes megfontolni a beteg saját, párjától független termékenységének megőrzését is. További argumentum, hogy a rákos megbetegedésben szenvedő pácienseknél a sürgősséggel végrehajtott IVF, majd embriófagyasztás, -kiolvasztás útján létrejött terhességek aránya nem ismert. Különböző statisztikák szerint a terhességi ráta a fagyasztott-felolvasztott embriók felhasználásával 34% 35 éves kor alatt, illetve 19% a teljes populációban. Bár a kemoterápiára előirányzott pácienseknél ez nem tér el feltétlenül, a petefészek-stimulációra alkalmazott módszer különbözhet, enyhén befolyásolva a nyerhető petesejtek és embriók számát. Fiatal páciensek esetén is ki lehet zárni ezen eljárás alkalmasságát, hiszen nagyon ritkán élnek olyan párkapcsolatban, amelynek 10-20 éves távlatban is van jövője, ráadásul a legtöbb országban az embriók fagyasztva tárolásának időtartama korlátozott; könnyen előfordulhat így, hogy az embrió kiolvasztásának és felhasználásának ideje jóval az előtt érkezne el, hogy a pár gyermeket akarna. Súlyos ellenérvek az eljárással szemben a hormonális stimuláció okozta mellékhatások vagy rákterápiában a fentebb leírt késlekedés is.

Összességében tehát az embriófagyasztás egy alaposan kidolgozott, sikerrel alkalmazható technika, mely 25–35%-ban terhességhez vezethet, de a fent részletesen felsorolt hátrányai miatt sok esetben nem alkalmazható módszer, különös tekintettel a fiatalokra.

2. táblázat A legfontosabb termékenységmegőrzési eljárások előnyeinek/hátrányainak összefoglalása

Technikák Előnyök Hátrányok
Embrió-cryoprezerváció
  • megalapozott technika, rutineljárás, nem minősül kísérleti eljárásnak
  • időkiesést okozhat a hormonális stimuláció miatt
  • spermium szükséges hozzá
  • hormonális stimuláció szükséges hozzá
Petesejt-cryoprezerváció
  • nem igényel spermiumot
  • már nem minősül kísérleti eljárásnak
  • a szakirodalomban számos beszámoló található az eredményességéről
  • a legújabban bevezetett szakmai ajánlások alkalmazásával hasonló sikerességi ráta érhető el a módszerrel, mint a friss petesejtek felhasználásával végzett mesterséges megtermékenyítéssel
  • időkiesést okozhat a hormonális stimuláció miatt
  • hormonális stimuláció szükséges hozzá
  • nem elérhető eljárás pubertáskor előtt álló páciensek számára
  • egy alkalommal korlátozott számú petesejt nyerhető ki
Petefészekszövet- cryoprezerváció
  • minimális időkiesést okoz a páciens alapbetegségének terápiájában
  • nincs alsó korhatár
  • akárhány mesterséges megtermékenyítési ciklus végezhető a páciensen
  • lehetővé teheti a spontán és az ismételt fogantatást is
  • minimál-invazív technológia
  • fejleszthető eljárás
  • a petefészek hormonális működésének helyreállítása is elérhető a technikával
  • sebészeti beavatkozást igényel
  • a rosszindulatú sejtek szóródása megakadályozhatja a szövet visszaültetését 
  • a tüszőérlelés néhány éven keresztül elérhetetlenné válik 
  • az eljárás kísérleti stádiumban van
  • az eljárás újdonsága miatt viszonylag kevés még a sikeresen kihordott terhességes száma

A petefészekszövet fagyasztása és tárolása

Magyarországon elsőként a Versys Clinics – Humán Reprodukciós Intézet kapott kutatási engedélyt petefészekszövet fagyasztására és tárolására. A módszerről részletesebben az oldalon található menüsorból tájékozódhat.

Feliratkozás hírlevélre

Tudomásul veszem, hogy a Versys Clinics - Humán Reprodukciós Intézet Kft. részére a fenti személyes adataimat önként átadom és kifejezetten hozzájárulok ahhoz, hogy azokat a nevezett hírlevél küldése céljából a hozzájárulás visszavonásig kezelje. Az adatokat a Versys Clinics a hatályos jogszabályoknak megfelelően és az adatvédelmi tájékoztató szerint kezeli.

Az adatvédelmi tájékoztatót megismertem és elfogadom.