Cím: 1138 Budapest, Madarász Viktor utca 47–49. 7. em. - Madarász Irodaház, I. épület | E-mail: info@versysclinics.com | Telefon: +36 1 799 5120, +36 30 332 0670

Rákellenes kezelések hatásai

Meddőségről definíciószerűen akkor beszélünk, ha egy éven keresztül folytatott rendszeres nemi élet mellett nem fogant meg magzat. A rákos megbetegedéseket követő termékenységcsökkenés vagy meddőség mértéke változó, és kialakulása számos tényezőtől függ A kezelésre alkalmazott kemoterapeutikum típusa, dózisa, dózisintenzitása, az alkalmazás módszere, a besugárzás helyszíne, a páciens alapbetegsége, neme, életkora, valamint a terápiát megelőző termékenysége mind befolyásolhatja a meddőség kialakulását. A termékenység átmenetileg és tartósan is károsodhat, illetve a kezelést követően egy átmeneti termékeny periódus után is beállhat a korai petefészek-kimerülés, meddőséggel kísérve. A legtöbb tanulmány nők esetében a termékenység csökkenését – nem teljesen korrekt módon – az amenorrhea megjelenésével, vagyis a menstruációs ciklusok elmaradásával jellemzi.

Kemoterápia hatása a petefészekre

A kemoterápia egyértelmű károsító hatását a petefészek kéregállományában elhelyezkedő primordiális tüszőkre szövettani vizsgálatokkal mutatták ki először egyértelműen. A kemoterápiás kezelések a petefészek sorvadását, a primordiális tüszők pusztulását eredményezhetik. A kemoterápiás szerek által okozott petesejtsérülés pontos mechanizmusa még nem ismert. Néhány vizsgálat azt mutatja, hogy a petesejtek és tüszők sejthalála áll be a kezelést követően. Emellett számos tanulmány írta le a rák elleni terápia mellékhatásaként a petefészek-kéregállomány helyi fibrózisának fokozódását és a vérellátás károsodását is, ezek tovább súlyosbíthatják a képet, és hozzájárulhatnak a korai meddőség kialakulásához.

A petefészek-károsodás súlyosságát a beteg életkora jelentősen befolyásolja, előrehaladottabb korban egyre kisebb dózisú kemoterápiás szer okozhatja a szerv funkcióvesztését. Mivel a fiatalok petefészkei még igen nagy számú tüszőt tartalmaznak, ez őket ellenállóbbá teszi a kemoterápiás szerek alkalmazásával szemben, tehát csak nagyobb dózisú kemoterápia okozhat korai petefészek-leállást, mint idősebb páciensek esetében. A tüszőtartalék csökkenése korai petefészek-kimerüléshez és menopauzához vezethet évekkel a kemoterápia alkalmazása után is, abban az esetben is, ha a kemoterápiás kezelés idején a beteg életkora még nagyon alacsony volt. Számos laboratóriumi teszt létezik, melyekkel a petefészek rezerv kapacitását meg lehet becsülni, így a kemoterápia alkalmazása előtt lehetőséget teremtve a lehetséges termékenységmegőrzési opciók szükségességének megvitatására (pl. szérum FSH, anti-müllerian hormon – AMH, ösztradiol, inhibin B mérése, petefészek-biopszia, ultrahangos tüsző-számlálás, petefészek-volumen meghatározása).

A kemoterápiás szerek erősen eltérnek egymástól a petefészekre való toxicitásukban. Az alkiláló ágensek, mint pédául a ciklofoszfamid és a buszulfán, messze a leginkább gonadotoxikus (genotoxikus?) szerek. Meirow munkacsoportja leírta, hogy alkiláló kezelésben részesült fiatal páciensek esélyhányadosa a petefészek-diszfunkcióra jóval magasabb (esélyhányados: 4,0), mint azoké, akik platinaszármazékokat (esélyhányados: 1,8) vagy növényi alkaloidákat (esélyhányados: 1,2) kaptak rákterápia céljából. A ciklofoszfamidot széles körben használják a kemoterápiás protokollok komponenseként, és a buszulfánnal együtt meglehetősen gyakori összetevője a gyermekkori karcinóma daganatos megbetegedés terápiájának is. Különböző lymphomák és leukémiák terápiás protokolljának igen gyakori alkotóeleme, de nagy dózisú ciklofoszfamid a csontvelő-transzplantáció előkészítő fázisában is gyakran alkalmazott szer; használhatják önállóan, de más szerekkel vagy teljestest-besugárzással is kombinálhatják. Ez utóbbi esetekben a petefészek normál működésének helyreállására a kezelést követően még kisebb az esély. A ciklofoszfamid a sejtciklus minden fázisában hatékony, és mint ilyen, mind a nyugvó, mind az osztódó sejteket károsítja, ezáltal nagyobb veszélyt jelent például a petefészek működésére is.

Az alkiláló szerek gonadotoxicitását demonstráló kiragadott példa lehet a Hodgkin-lymphoma kezelésében alkalmazott kemoterápiás protokoll. Az úgynevezett MOPP (azaz meklóretamin, vinkrisztin, prokarbazin és prednizolon) vagy ChlVPP (klórambucil, vinblasztin, prokarbazin és prednizolon) az esetek 19–63%-ában petefészek-diszfunkciót okozott (a meklóretamin, klórambucil és a prokarbazin is az alkiláló kemoterápiás szerek családjába tartozik). Kezelés után azonnal jelentkező amenorrheával csak idősebb páciensek esetében kell számolni, azonban kiemelt jelentőséget kell tulajdonítani a hosszú távú utánkövetésnek, mivel számos fiatalkorban gondozott páciensnél is idő előtti menopauza alakulhat ki. Azon protokollok, melyek az alkiláló szerek kiiktatásával készültek (pl. ABVD, adriamicin, bleomicin, vinblasztin és dakarbazin), jóval kevésbé toxikusak az ivarszervekre, különösen fiatalabb korban (25 év alatt). Egy másik tanulmány kimutatta, hogy a Hodgkin-lymphoma ötéves női túlélői (a kezelés idejében 14–40, átlagosan 25 évesek) között korai petefészek-kimerülés lépett fel, tehát már 40 éves koruk előtt leállt a petefészkek működése. A korai petefészek-kimerülés az alkiláló szerekkel, különösen a prokarbazinnal (kockázati hányados: 8,1) és a ciklofoszfamiddal (kockázati hányados: 3,5) mutatott erősebb asszociációt. A kezelés után tíz évvel a korai menopauza kialakulásának kockázata 64% volt magas dózisú prokarbazin esetén (> 8,4 g/m2) és 15% volt alacsonyabb dózisoknál (≤ 4,2 g/m2).

A különböző kemoterapeutikumok gonadotoxikus hatásáról az American Society of Clinical Oncology (ASCO) készített egy táblázatot (1. táblázat). Az egyes kemoterapeutikumok csoportosítása annak megfelelően történt, hogy az adott szer mekkora eséllyel okoz amenorrheát. Vezető helyen a ciklofoszfamid, a buszulfán, a prokarbazin, a klórambucil és a melfalán áll, míg például minimális rizikóval lehet alkalmazni metotrexátot vagy fluorouracilt.

Nemcsak a rákos megbetegedésekben, hanem például az autoimmun betegségben alkalmazott kemoterápia is okozhat petefészek-alulműködést. Lupus nephritisben vagy a neuropszichiátriai lupusban használt ciklofoszfamid korai petefészek-elégtelenséghez vezethet, de ez lehet a következménye szisztémás lupus erythematosus kezelési protokolljának is; minden esetben a kezelés idejében a páciens életkora és a kumulatív ciklofoszfamid (vagy egyéb alkalmazott kemoterápiás szer) dózisa a meghatározó a károsodás mértékének kialakulásában.

Biológiai terápiák hatása a petefészekre

A daganatellenes kezelésekben az elmúlt évtizedben világszerte elterjedt, már jelenleg is alkalmazott biológiai terápiák a jövő ígéretes gyógyszerei. Segítségükkel a daganatos betegek élethossza számos esetben (pl. CML-ben imatinib kezeléssel, emlőrákban trastuzumab kezeléssel, colorectalis rákban bevacizumab, ill. cetuximab kezeléssel) jelentősen növekedett. A gyógyszeripar jelenleg is több hasonló hatásmechanizmusú – a sejtosztódást szabályozó szignál-transzdukciós útvonalakon ható (pl. receptor/intracelluláris tirozin-kináz gátlók, multikináz gátlók, VEGF gátlók, EGFR gátlók) molekula fejlesztésén dolgozik. A legtöbb ilyen típusú gyógyszer gonadális funkcióra gyakorolt hatása ez idáig ismeretlen, egyedül az imatinib esetében írták le, hogy a tüszőérést és az ivari funkciókat nem befolyásolja. Tekintettel azonban a biológiai terápiák várhatóan egyre szélesebb körű elterjedésére, esetlegesen kedvezőtlen hatásukkal a jövőben mindenképp számolnunk kell.

1. táblázat.

Kemoterápiás szerek gonadotoxikus hatásai

Állandó amenorrhea kialakulásának valószínűsége az alkalmazott kemoterapeutikum hatására. ABVD: Adriamycin, Bleomycin, Vinblastin és Dacarbazine; CMF: Cyclophosphamide, Methotrexate, 5-Fluorouracil; CAF: Cyclophosphamide, Doxorubicin, 5-Fluorouracil; FEC: 5-Fluorouracil, Epirubicin, Cyclophosphamide; AC: Doxorubicin, Cyclophosphamide; EC: Epirubicin, Cyclophosphamide; CHOP: cyclophosphamide, doxorubicin, vincristine, prednisone; CVP: cyclophosphamide, vincristine, prednisone; AML: Akut myeloid leukémia; ALL: Akut lymphoid leukémia.

  Magas kockázat (80%<) Közepes kockázat Alacsony kockázat (20% >) Ismeretlen kockázat
Monoterápia Cyclophosphamide Busulfan Melphalan Chlorambucil Dacarbazine Procarbazine Ifosfamide Thiotepa Nitrogén-mustár Anthracycline Cisplatin Carboplatin Ara-C Methotrexate Bleomycin 5-Fluorouracil Actinomycin-D Vinca alkaloidok Mercaptopurin Etoposide Fludarabine Taxánok Oxaliplatin Irinotecan Monoklonális antitestek Tirozin kináz inhibitorok
Kombinációk és sugárterápia Magas dózisú cyclophosphamide/ busulfan és hemopoetikus őssejt- transzplantáció Petefészek-besugárzás CMF, CAF, FEC x6 nőkben 40 év < CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30–39 év AC, EC x4 nőkben 40 év < ABVD CMF, CAF, FEC x6 nőkben 30 év > CHOP, CVP AML, ALL protokollok AC x4 nőkben 40 év >  

A sugárterápia hatása a petefészkekre

A sugárterápia a sejtosztódási ciklusba avatkozik bele kiterjedt sejtkárosodást okozva. Annak ellenére, hogy születés után a petesejtek már nem mennek keresztül több osztódási cikluson, a sugárkezelés súlyos károsodást okozhat a petefészkeken, elsősorban a petesejtek halálát okozva. A petefészek károsodását előidézheti az egész test sugárterápiája, illetve lokális hasi vagy medencei besugárzás; a károsodás mértéke nagyban függ az alkalmazott sugárdózistól, a kezelések menetétől, elosztásától és a beteg korától a kezelés alkalmazásakor. Úgy, mint a kemoterápiára, a sugárterápiára is érvényes az állítás, hogy a fiatalabb életkorban lévő pácienseket kevésbé károsítja, mint a már reproduktív koruk vége felé közeledőket, a fiatalabb korban a petefészekben nagy számban fellelhető petesejt miatt. A humán petesejtek sugárérzékenyek, a sugárzás körülbelüli LD50 értéke 2 Gray (Gy) körül van. Általánosságban elmondható, hogy összesen 20 Gy sugárdózis, körülbelül hat hétre elosztva, 95%-os valószínűséggel vezet meddőséghez. A terápia alkalmazásának idejében a petefészkekben még jelen lévő primordiális tüszők száma és az alkalmazott sugárdózis, amely a petefészkeket érinti, együtt határozza meg a beteg reproduktív korának hosszát, valamint a korai petefészek-kimerülés bekövetkeztének idejét. A betegek hosszú távú utánkövetése azt mutatta, hogy gyermekkori teljestest-besugárzás után (10-15.75 Gy) 90%-ukban, hasi besugárzás után (20-30 Gy) 97%-ukban korai petefészek-kimerülést okozott. Ennek időpontja azonban mára már nagy pontossággal megjósolható a beteg életkorának ismeretében a sugárterápia idején, a petesejtek számának természetes csökkenési modelljéből, valamint az alkalmazott sugárterápia dózisából.

  • Koponyabesugárzás: a koponya sugárterápiája a hypothalamus-hypophysis-ovarium tengely megzavarása révén befolyásolja a hormontermelést, így a páciens nemi funkcióit is. Például akut lymphoid leukémiában (ALL) alkalmazott alacsonyabb dózisú (<24 Gy) koponyabesugárzás a tengely funkciójának károsodását idézheti elő, a látszólagos korai pubertás megjelenése ellenére is. Ez elsősorban az LH-hormonszint csökkenésében nyilvánul meg, ami korai petefészek-kimerüléshez vagy a terhesség idő előtti elvesztéséhez vezethet. Az agyi és nasopharyngeális tumorok kezelésében alkalmazott nagy dózisú koponyairradiáció (>24 Gy) következtében kialakuló gonadotropin-hormon-hiány, központi hypogonadismust megkésett pubertást és menstruációkimaradást idézhet elő. A gonadotróp hormonok termelésének zavara mellett azonban, bizonyos feltételezések szerint, a központi idegrendszernek a pubertás kialakításáért/késleltetéséért felelős mechanizmusai is károsodhatnak.
  • Hasi besugárzás: a korai petefészek-kimerülés legnagyobb kockázatát a lokális hasi besugárzás jelenti. Gyermekkorban kapott hasi sugárterápia a pubertás teljes hiányát vagy komplett végbemenetelét veszélyezteti, de azon betegekben is fennáll a korai petefészek-kimerülés veszélye, akikben a pubertás kialakulása és végbemenetele nem károsodott. A gyermekkorban kapott, méhet is érintő sugárterápia kisebb méhtérfogat kialakulását eredményezi, ami spontán vagy indukált terhességnél is fokozott kockázatot jelent a második-harmadik trimeszterben történő vetéléshez.

Csontvelő-transzplantáció

A csontvelő-transzplantáción átesett betegeknek igen nagy százalékát érinti a meddővé válás, különösen, mivel a transzplantációt általában kondicionáló kezelés előzi meg (alkiláló) kemoterapeutikumokkal vagy teljestest-besugárzással. Egy kiterjedt európai tanulmány közel negyvenezer csontvelőtranszplantált beteget vizsgált, és összesen 232-en voltak képesek megtermékenyülni a transzplantációt követően. Közülük harmincan vették igénybe az asszisztált reprodukció valamilyen formáját, többen például a csontvelő-transzplantációt megelőzően lefagyasztott embriók vagy spermium segítségével tudták reproduktív funkciójukat ellátni.

Utánkövetés

Bár számos gyermekkori karcinómát daganatos megbetegedést túlélő esetében normál menstruációs ciklusok figyelhetők meg, és a serdülőkor is rendben lezajlik, a petefészek rezerv kapacitása számottevően lecsökkenhet. Több nyugat-európai tanulmány is kimutatta, hogy e páciensek esélye a szülővé válásra nagymértékben (kb. 50%-kal) csökkent egészséges társaikéhoz képest, valamint, hogy a petefészek mérete, a benne található petesejtek száma és a petefészek rezerv kapacitása is kisebb volt ultrahangos és hormonális vizsgálatok alapján. Összességében tehát a teljestest-besugárzás, az abdominális régió besugárzása és a csontvelő-transzplantáció, valamint bizonyos kemoterápiás szerek használata nagy rizikófaktort jelent a csökkent petefészek-funkció kialakulására. Csontvelő-transzplantáció után szinte minden betegben, abdominális besugárzás után 70-100%-ukban korai petefészek-leállás következik be. Az alkiláló ágensekkel történő terápiának nincs közvetlen hatása a páciens termékenységére, de ebben az esetben is megfigyelhető lehet hosszú távon a petefészek rezerv kapacitásának romlása, habár sokkal jobb prognózissal, mint az előbb említett esetekben. Ezen pácienseket tehát fiatalon figyelmeztetni kell arra, hogy reproduktív koruk valószínűleg lecsökkent, ezért a terhességet ne halogassák.

Feliratkozás hírlevélre

Tudomásul veszem, hogy a Versys Clinics - Humán Reprodukciós Intézet Kft. részére a fenti személyes adataimat önként átadom és kifejezetten hozzájárulok ahhoz, hogy azokat a nevezett hírlevél küldése céljából a hozzájárulás visszavonásig kezelje. Az adatokat a Versys Clinics a hatályos jogszabályoknak megfelelően és az adatvédelmi tájékoztató szerint kezeli.

Az adatvédelmi tájékoztatót megismertem és elfogadom.